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Inmunidad postdestete frente a E. coli

Para conseguir tener anticuerpos adquiridos activamente preparados en el momento del destete, los lechones deberían inmunizarse entre 10 días y 2 semanas antes del destete.

Escherichia coli (ETEC) enterotoxigénica sigue siendo una de las causas principales de enfermedad y muerte en cerdos neonatos y recién destetados. Los cerdos que desarrollan diarrea tras el destete (diarrea post-destete; DPD) lo suelen hacer entre los días 3-10. Las cepas de ETEC que causan DPD poseen dos tipos de factores de virulencia, adhesinas y enterotoxinas, y ambos son esenciales para la expresión clínica de la DPD. Los aislados de ETEC porcina producen cualquiera de las cinco adhesinas diferentes, todas las cuales son fimbrias (o pili): K88 (F4), K99 (F5), 987P (F6), F41 (F7) y F18. Las adhesinas fimbriales K88 y F18 pueden tener distintas formas antigénicas, la más frecuente, K88, incluye las variantes K88ab, K88ac y K88ad. Las adhesinas fimbriales se fijan a receptores específicos en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino delgado, lo que permite a las bacterias colonizar la superficie celular y excretar toxinas. Las toxinas principales producidas por las cepas de ETEC que causan DPD son las termolábiles (LT), las termoestables tipo A (STa), las termoestables tipo B (STb) y (o) la enterotoxina termoestable 1 enteroagregativa de E. coli (EAST1). La enterotoxina Stx2e (toxina shiga), también conocida como factor de la enfermedad de los edemas, causa las lesiones asociadas a la enfermedad de los edemas en cerdos (ver resumen en la tabla 1).

Cabe destacar que la subunidad B de LT (LTB) tiene propiedades inmunomoduladoras que pueden producir apoptosis (muerte celular) de las células T CD8 positivas, activación de las células B y alteración de la secreción de citoquina por los monocitos. Las propiedades adyuvantes de la LTB se evidenciaron en un estudio en cerdos destetados que mostró una mayor protección frente a ETEC DPD mediante una vacuna viva de E. coli con genes para LTB y K88ac en comparación con una cepa isogénica sin el gen para LTB. La cepa que sólo tenía LTB no consiguió generar una inmunidad protectiva. En cambio, las toxinas STa y STb son moléculas pequeñas y se consideran poco inmunogénicas, y estos antígenos por sí solos no pueden inducir la respuesta inmune anti-STa y anti-STb requeridas para una protección efectiva frente a DPD en el cerdo.

Tabla 1. Resumen de los factores de virulencia de ETEC asociados a DPD (reproducido de Zhang, 2014).

I. Adhesinas   Referencias
Adhesinas fimbriales Morfología (diámetro) y subunidad estructural (kDa)  
K88 (F4) Fibrilar (2,1 nm), FaeGa(27,6)/FaeCb(16,9) Bakker et al., 1991
K99 (F5) Fibrilar (4,8 nm), FanCa(16,5)/FanFb(31,5) Isaacson, 1977; Bakker et al., 1991
987P (F6) Fimbrial (7,0 nm), FasAa(23,0)/FasFb(17,5)/FasGb(40) Isaacson & Ritcher, 1981; Edwards et al., 1996
F41 (F7) Fibrillar (3,2 nm), Fim41aa(29,5) deGraaf, 1982
F18 (F107; 2134P; CFA8813) Fibrillar (3-4 nm), FedAa(15,1)/FedFb(30,3) Imberechts et al., 1996; Nagy et al., 1997 #17795; Smeds et al., 2001
Adhesinas no fimbriales
AIDA-I Proteína autotransportadora, AidA (79,5c) Benz & Schmidt, 1992; Benz & Schmidt, 2001
ppa Proteína de la membrana externa, Paa (27,6) Batisson et al., 2003
EAE Proteína de la membrana externa, EaeA (94-97) Jerse & Krapper, 1991
II. Toxinas Gen, proteína de toxina madura  
LT eltAB, 1:5 AB holotoxina (86 kDa) Sixma et al., 1991; Streatfield, 1992
STa estA, péptido 18 aminoácidos (2kDa) Dreyfus et al., 1983
STb estB, péptido 48 aminoácidos (5,1 kDa) Lee et al., 1983; Dreyfus et al., 1992
EAST1 astA, péptido 38 aminoácidos (4,1 kDa) Nataro et al., 1987
Stx2e stx2e, 1:5 AB toxin (70 kDa) Pierard et al., 1991

a: subunidad estructural mayor
b: subunidad estructural menor y/o de la punta fimbrial
c: adhesina madura AIDA-I se detecta como 100 kDa mediante SDS-PAGE

No todas las cepas ETEC poseen la fimbria F4 y esto explica, en parte, algunas de las variaciones vistas entre granjas en DPD. Sin embargo, la vacunación de una cerda durante la gestación lleva a la secreción de anticuerpos antígeno-específicos en el calostro y la leche, que pueden proteger a los lechones antes del destete contra la infección por ETEC. Sin embargo, el destete causa la pérdida de los anticuerpos e IgG de la leche, lo que parece contribuir a la mayor susceptibilidad de los cerdos a las infecciones entéricas por E. coli tras el destete, y por lo tanto se necesita una respuesta inmune activa de las mucosas para proporcionar protección. En concreto, para inducir una respuesta inmune de las mucosas que sea protectiva se requiere la activación del sistema inmunitario de la mucosa del intestino delgado, específicamente de las placas de Peyer del yeyuno, para provocar una respuesta IgA o IgM específica para antígenos F4. Tal como se observa en la figura 1, sin embargo, se requiere cierto tiempo tras el destete para que los niveles de IgA aumenten en respuesta a cualquier desafío patogénico.

Debido a que las cepas de ETEC son, con diferencia, la causa más común e importante de DPD, estas E. coli patogénicas han sido el objetivo principal del desarrollo de vacunas. La vacuna frente a DPD ha estado en desarrollo durante hace muchos años, sin embargo, tal como explica Zhang (2014), es complicado producir una vacuna rentable contra DPD. Las enterotoxinas determinan la virulencia de la DPD, por lo que deben ser incluidas como componentes vacunales incluso cuando LT, STa y STb son potencialmente tóxicas y no pueden ser utilizadas como antígenos seguros. Por lo tanto, una vacuna efectiva frente a DPD debería inducir inmunidad anti-adhesina frente a las fimbrias K88 y (o) F18 y también inmunidad antitoxina al menos contra LT, STa y STb. Estas fimbrias y toxinas son genética e inmunológicamente heterogéneas y por lo tanto, la inmunidad inducida por una fimbria o toxina sólo proporciona protección contra las cepas ETEC que expresen la misma fimbria o toxina, pero no puede haber protección cruzada contra cepas ETEC que expresen fimbrias o toxinas diferentes.

Concentraciones plasmáticas de IgG e IgA

Figura 1. Concentraciones de IgG e IgA (mg/dL) plasmáticas en los días 0, 4 y 11 tras el destete. La concentración de IgA fue más elevada (P < 0,001) en el día 11 que en el día 0 o 4 tras el destete [Los cerdos fueron destetados el día 0 y expuestos a E. coli F18 los días 1, 2 y3 tras el destete. El plasma se recogió el día 0 antes de que los lechones fueran trasladados al corral de transición] (Sugaharto et al., 2014).

Además, los cerdos de distintos orígenes genéticos expresan receptores diferentes, que reconocen y a los que se adhieren fimbrias específicas expresadas por distintas cepas de ETEC. Si se inmunizan cerdos oralmente con una vacuna fimbrial, sólo los cerdos que expresen receptores específicos para esta fimbria desarrollarán una respuesta inmune efectiva. Aún así, una vacuna efectiva frente a DPD debería inducir una inmunidad protectiva anti-adhesina frente a las fimbrias K88 y (o) F18 pero también inmunidad antitoxina frente a LT y ST. El uso de un antígeno toxoide de fusión multiepitope, MEFA, (que incluye anticuerpos neutralizantes frente a toxinas) ha permitido la inclusión potencial de múltiples antígenos de adhesión y de toxinas en un único producto para el desarrollo de vacunas seguras y de amplio espectro real frente a DPD, sin embargo se requiere más experimentación antes de su comercialización.

En la práctica, y para conseguir tener anticuerpos adquiridos activamente preparados en el momento del destete, los lechones deberían inmunizarse entre 10 días y 2 semanas antes del destete. Sin embargo, el nivel requerido de anticuerpos maternales pasivos en los lechones lactantes debe ser suficientemente grande para proteger contra la diarrea neonatal pero suficientemente bajo para que no comprometa la inducción de anticuerpos específicos frente a DPD. La vacunación individual de los cerdos o una inmunización oral en el momento del destete (p.e., añadiendo productos vacunales en el pienso o en el agua de bebida) son opciones mediante las cuales se puede generar inmunidad.

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