Tränkwassermedikation: Molekülstabilität von Arzneimitteln im Tränkwasser

Fertigarzneimittel, die über das Tränkwasser verabreicht werden, müssen während ihrer gesamten Lebensdauer – sowohl bei der Lagerung als auch während der Anwendung, wo die Stabilität von entscheidender Bedeutung ist – verschiedene Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erfüllen. Stabilitätstests spielen eine entscheidende Rolle für die spätere Entwicklung eines Produkts. Diese Tests werden nach den Qualitätsstandards der EMEA (Europäische Arzneimittelagentur) und des CVMP (Ausschuss für Tierarzneimittel) durchgeführt und basieren auf der Simulation der realen Bedingungen im Betrieb.

Fertigarzneimittel sind eine Kombination aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen.

• Der Wirkstoff ist eine chemische Verbindung mit therapeutischen Eigenschaften.
• Der Hilfsstoff wird zugesetzt, um die Wirkstoffe in eine zur Verabreichung geeignete Form zu bringen.

Die Stabilität hängt in erster Linie von der Kompatibilität zwischen Hilfsstoff und Wirkstoff ab, denn Hilfsstoffe und bestimmte Verunreinigungen können Arzneimittel destabilisieren. Diese Abbaureaktion führt zu Instabilität, einem Wirkungsverlust des Arzneimittels oder auch zu unerwünschten Veränderungen der Wirksamkeit (Auflösung, Bioverfügbarkeit usw.). Außerdem können die Abbauprodukte toxisch sein.

Im „festen“ Zustand kommt es zu chemischen Reaktionen aufgrund eines geringen Verhältnisses von Wirkstoff zu Hilfsstoff, von Veränderungen der Partikeleigenschaften (Form, Größe, Verunreinigungen und Defekte) sowie durch Umwelteinflüsse (Temperatur, pH-Wert, Licht und Sauerstoff). Bei einer „Lösung“ sind Temperatur, pH-Wert, Verhältnis von Lösungsmittel zu Verdünnungsmittel, Licht, Sauerstoff und Cosolventien (Puffersalze, Antioxidantien, Chelatbildner usw.) für die Abbaureaktion verantwortlich.

Tabelle 1: Beispiele für Abbaureaktionen. Quelle: Crowley und Martini, 2001.

Die Stabilität der einzelnen Produkte wird durch verschiedene Stabilitätstests überprüft.

1. Nachweis der Stabilität des Fertigarzneimittels

Ziel der „Stabilitätstests“ ist es, die Qualität der zur Herstellung des Fertigarzneimittels zugesetzten Stoffe zu bewerten sowie Empfehlungen für die Lagerung und Verwendung zu geben.

Ein Präparat gilt als stabil, wenn der Wirkstoff seine angegebene Wirksamkeit vom Herstellungsdatum bis zur endgültigen Verabreichung an das Tier beibehält.

Der „Stresstest” hilft dabei, die intrinsische Stabilität des Moleküls zu bestimmen, indem Abbauprodukte durch analytische Verfahren identifiziert werden. Man spricht von „Langzeitstabilitätstests“, wenn die physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Eigenschaften während der gesamten Haltbarkeitsdauer des Produkts in der vorgesehenen Originalverpackung überwacht werden. „Beschleunigte Stabilitätstests“ hingegen sind darauf ausgelegt, die Geschwindigkeit des chemischen oder physikalischen Abbaus eines Produkts unter erschwerten oder extremen Bedingungen in seiner Originalverpackung zu erhöhen.

Für die Untersuchung des Abbaus von Arzneimitteln wurden Laborsysteme entwickelt, die verschiedene Einsatzbedingungen im Feld simulieren.

2. Stabilitätstest bezüglich Lagerung und Transport

Ziel ist es, die Umgebungsbedingungen zu identifizieren, unter denen das Produkt von der Herstellung bis zur Verabreichung an das Tier stabil bleibt. Dabei wird das Verfallsdatum auf Grundlage folgender Faktoren festgelegt: Analyse, empfohlene Lagertemperatur, Exposition gegenüber Umwelteinflüssen (extreme Temperaturen, Licht, Feuchtigkeit usw.) sowie besondere Einschränkungen, die in der Produktkennzeichnung angegeben werden sollten.

3. Stabilitätstest bei geschlossener Verpackung

Ziel ist es, das Fertigarzneimittel mit einem geringen Gehalt an Verunreinigungen sowie mit konstanten physikalisch-chemischen und mikrobiologischen Eigenschaften zu erhalten. Die Verpackung muss das Produkt so schützen, dass es nicht zu unerwünschten Reaktionen durch äußere Einflüsse kommt.

4. Stabilitätstest bei geöffneter Verpackung

Ziel ist es, zu prüfen, wie lange das Produkt nach dem Öffnen der Verpackung stabil bleibt.

5. Stabilitätstest bezüglich Tränkwasser

Aufgrund der unterschiedlichen Wasserqualitäten, die in landwirtschaftlichen Betrieben anzutreffen sind, sind solche Tests sehr wichtig. Im Wasser können physikalisch-chemische und mikrobiologische Veränderungen sowie pH-Schwankungen auftreten. Die Stabilität und Löslichkeit des Produkts muss in allen Arten von Wasser und bei unterschiedlichen Temperaturen unter realistischen Bedingungen (siehe Kapitel 1) geprüft werden (s. dieser Artikel). Dabei wird medikiertes Wasser zu verschiedenen Zeitpunkten analysiert, wobei die Konzentration des Wirkstoffs in hartem Wasser (pH 8–9) und weichem Wasser (pH 5–7) sowie bei unterschiedlichen Temperaturen bestimmt wird. Auch die maximale Löslichkeit des Produkts bei einer Konzentration, die um ein Vielfaches über der in der Praxis verwendeten liegt, muss ermittelt werden. Die Trübung, d. h. die Verringerung der Transparenz aufgrund von suspendierten Partikeln, wird gemessen und in NTU-Einheiten (Nephelometric Turbidity Units) angegeben. Die unlösliche Fraktion kann durch Filtration der Lösung, anschließendes Trocknen und Wiegen des Rückstands bestimmt werden. Zudem muss überprüft werden, ob das im Wasser enthaltene Chlor die Stabilität der Wirkstoffmoleküle negativ beeinflusst.

6. Stabilitätstest bezüglich Biofilm

Biofilme sind komplexe Gemeinschaften antibiotikaresistenter Mikroorganismen, die von einer extrazellulären Polymerschicht umgeben sind, die ihnen hilft, Nährstoffe zurückzuhalten und sich vor toxischen Substanzen zu schützen. Biofilm bildet sich häufig in Wasserleitungen aufgrund unzureichender Hygienemaßnahmen und kann die Stabilität von Arzneimitteln beeinträchtigen. Die Stabilität kann getestet werden, indem man ein Antibiogramm dieser Mikroorganismen zusammen mit einer Probe des zu verwendenden Arzneimittels erstellt. Wird ein massives mikrobielles Wachstum beobachtet, liegt keine Hemmung vor; wird das Wachstum jedoch gehemmt, ist die Stabilität des Arzneimittels nicht gesichert.

7. Stabilitätstest bezüglich der maximalen Lagerung von medikiertem Wasser

Eine lange Lagerzeit kann die Qualität von Arzneimitteln beeinträchtigen (Palatabilität und Verunreinigungen). Dieser Zeitraum sollte dem maximalen Zeitraum entsprechen, in dem das Konzentrat noch wirksam und sicher bleibt (Verfallsdatum). Faktoren, die mit in Wasser wenig stabilen Produkten verbunden sind, führen unter anderem zu einer geringen Bioverfügbarkeit, der Unmöglichkeit, die Wirkstoffe hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit zu optimieren, einer nicht dosisproportionalen Reaktion, suboptimalen Dosierungen und unkontrollierbarer Ausfällung nach der Dosierung. Auch Wechselwirkungen zwischen verschiedenen im Wasser gelösten Produkten sollten berücksichtigt werden. Das nachstehende Diagramm zeigt, wie sich der pH-Wert des Wassers verändert, wenn Florfenicol mit anderen Substanzen gemischt wird.