Растворенные в воде лекарства: Устойчивость различных молекул лекарств в питьевой воде

Коммерческие продукты, используемые для растворения в питьевой воде, должны соответствовать требованиям качества, безопасности и эффективности на протяжении всего срока службы, как при хранении, так и при использовании, где стабильность имеет решающее значение. Тесты на стабильность играют ключевую роль в конечном использовании продукта. Эти тесты проводятся в соответствии со стандартами качества EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) и CVMP (Комитет по лекарственным средствам для ветеринарного применения), основанными на моделировании реальных условий на ферме.

Коммерческий продукт формируется путем сочетания активных ингредиентов и вспомогательных веществ:

• Активный ингредиент — это соединение с терапевтическими свойствами.
• Вспомогательное вещество — это то, что добавляется для преобразования активных ингредиентов в комбинацию, пригодную для введения.

Его стабильность будет зависеть в первую очередь от совместимости вспомогательного вещества и активного ингредиента: вспомогательные вещества и некоторые примеси могут дестабилизировать лекарство. Разрушение вызывает нестабильность и приводит к потере эффективности лекарства, нежелательным изменениям в производительности (растворение, биодоступность и т. д.), а продукты, которые распались, могут вызывать токсичность.

В «твердом» состоянии химические реакции обусловлены низким соотношением вещества к наполнителю, изменениями в частицах (форма, размер, примеси и дефекты) и влиянием температуры (температура, pH, свет и кислород). Когда мы имеем дело с «раствором», температура, pH, соотношение растворителя и разбавителя, свет, кислород и сорастворенные вещества (буферные соли, антиоксиданты, хелатирующие агенты и т. д.) ответственны за разрушение.

Таблица 1. Примеры разрушения. Источник: Crowley and Martini 2001.

Примеры разрушения
Гидролиз	Окисление	Изомеризация	Фотолиз	Полимеризация
Пенициллины	Аскорбиновая кислота	Тетрациклин	Фолиевая кислота	Ампициллин

Стабильность различных продуктов проверяется путем проведения различных тестов.

1. Доказанная стабильность коммерческого продукта

Целью «тестирования стабильности» является оценка качества веществ, добавленных для формирования коммерческого продукта, а также рекомендуемых условий хранения и использования

Продукт считается стабильным, если активный ингредиент сохраняет свою указанную эффективность с даты изготовления до окончательного введения животному.

«Стресс-тест» помогает определить внутреннюю стабильность молекулы, определяя разрушение продуктов с помощью аналитических процедур. Мы говорим о «доказательствах долгосрочной стабильности» для мониторинга физических, химических и микробиологических свойств в течение срока действия продукта в той же упаковке, которая предлагается для обращения на рынке, и об «ускоренных испытаниях стабильности», разработанных для достижения повышенной скорости химического или физического разрушения продукта в экстремальных или преувеличенных обстоятельствах и в его оригинальной упаковке.

Тип теста	Условия хранения	Минимальное время
Долгосрочная стабильность	25ºC ±2ºC / 60% RH ±5%	6-12 месяцев
Ускоренная стабильность	40ºC ±2ºC / 75% RH ±5%	6 месяцев

Разработаны системы для лабораторных исследований разрушения, имитирующие различные условия фармацевтической отрасли

2. Испытания стабильности при хранении и транспортировке

Целью является определение условий окружающей среды, которые обеспечивают стабильность продукта, принимая во внимание срок годности, от производства до введения животному на основе: анализа, рекомендуемой температуры хранения, воздействия факторов окружающей среды (экстремальные температуры, свет, влажность и т. д.) и других специальных ограничений, которые должны быть отражены на этикетке.

3. Испытания стабильности в герметичной упаковке продукта

Цель состоит в том, чтобы сохранить коммерческий продукт с низким % примесей и постоянными физико-химическими и микробиологическими свойствами. Упаковка должна защищать продукт, чтобы предотвратить неблагоприятные реакции из-за внешних факторов.

4. Тесты стабильности при использовании продукта

Цель — проверить, как долго продукт остается стабильным после вскрытия упаковки.

5. Испытания на стабильность в питьевой воде

Качество воды на фермах может быть разным, поэтому такие тесты действительно являются важными. Из-за воды могут происходить физико-химические, микробиологические и pH-изменения. Вы должны проверить стабильность и растворимость продукта при всех состояниях и температурах воды, имитируя реальные ситуации (см. эту статью). Тестовые образцы воды с растворенным лекарством через разные промежутки времени проверяют на концентрацию активного ингредиента в жесткой воде (pH 8-9) и мягкой (pH 5-7) и при разных температурах. Следует отметить максимальную растворимость продукта, когда концентрация в несколько раз превышает ту, которая используется в полевых условиях. Мутность как снижение прозрачности из-за присутствия взвешенных частиц измеряется и выражается в единицах NTU (нефелометрические единицы мутности). Нерастворимую фракцию можно измерить путем фильтрации раствора, сушки и окончательного веса остатка. Кроме того, следует убедиться, что присутствие хлора в воде не влечет за собой явлений, которые будут оказывать неблагоприятное воздействие на стабильность молекулы.​

6. Тесты на устойчивость биопленки

Биопленки — это сложные сообщества микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, покрытые внеклеточным полимером, который помогает удерживать пищу и защищать себя от токсичных агентов. Наличие биопленки в водопроводных трубах, часто из-за плохого применения методов дезинфекции, может повлиять на стабильность лекарств. Тестирование стабильности можно провести с помощью антибиотикограммы этих организмов вместе с образцом используемого продукта и просмотра результата: если наблюдается массивный рост микробов, ингибирования нет, а если оно оказывает эффект, то стабильность ставится под угрозу.

7. Испытания стабильности при максимальном хранении воды с растворенным лекарством

Длительное хранение может повлиять на качество лекарства (вкусовые качества и загрязнение). Этот период должен соответствовать максимальному времени, в течение которого концентрат все еще эффективен и безопасен (срок годности). Факторы, связанные с нестабильными в воде продуктами, включают в себя плохую биодоступность, невозможность оптимизировать активные компоненты на основе эффективности и безопасности, отсутствие пропорционального ответа на дозу, субоптимальные дозы и неконтролируемое осаждение после дозирования, среди прочего. Также следует учитывать взаимодействия между продуктами, растворенными в воде. На графике показано, как изменить pH воды для смешивания флорфеникола с другими веществами.