Układ odpornościowy i odporność świń: Odporność komórkowa

Odporność komórkowa (ang. cell-mediated immunity CMI) jest uznawana za główny mechanizm obrony przed wewnątrzkomórkowymi czynnikami zakaźnymi, w szczególności przed wirusami.

Aktywacja komórek efektorowych odpowiedzi wrodzonej za pośrednictwem receptora TLR wywołuje odpowiedź limfocytów T-pomocniczych (Th1) charakteryzującą się aktywacją limfocytów T cytotoksycznych (CTL) oraz odpowiedzią w postaci reakcji zapalnej.

Odporność komórkowa jest uruchamiana w momencie gdy antygen jest prezentowany przez komórki prezentujące antygeny (APC) i następnie zostanie rozpoznany przez specyficzny dla danego patogenu limfocyt T. Później dochodzi do ekspansji klonalnej i aktywacji specyficznych dla danego antygenu komórek Th1 oraz CTL.

Podczas komórkowej odpowiedzi skierowanej przeciwko wirusom, komórkami APC są myeloidowe komórki dendrytyczne (mDc) posiadające zdolność do ekspresji receptora TLR3 i produkcji IL-12.

Aby zapoczątkować odpowiedź typu Th1 wymagana jest aktywacja komórek dendrytycznych. Do aktywacji może dojść na skutek uszkodzenia tkanki oraz aktywacji komórek zapalnych wraz z sekrecją Interferonu Typu 1 (o działaniu przeciw-wirusowym), IL-1, TNFα, IL-8 oraz IL-6. Równoległa stymulacja tych samych receptorów TLR (TLR 3 oraz TLR 7 podczas infekcji wirusowych), występujących zarówno na komórkach NK oraz DC, co ma kluczową rolę w ich wzajemnej aktywacji oraz produkcji cytokin.

Jest to istotny punkt łączący odporność wrodzoną oraz nabytą i przedstawia zdolność komórek dendrytycznych do sterowania odpowiedzią w kierunku odporności typu Th1.

Odporność typu Th1 aktywuje mechanizmy odporności nabytej przeciwko konkretnym antygenom w bardziej efektywny sposób. Wydzielanie cytokin (gł. IFNγ), zapoczątkowuje zabijanie zainfekowanych komórek przez makrofagi oraz komórki NK. W tym samym czasie specyficzne przeciwciała zapoczątkowują klasyczną drogę aktywacji dopełniacza oraz/lub aktywują układ ADCC (Cytotoksyczność Komórkowa Zależna od Przeciwciał) i fagocytozę. Zwłaszcza komórkowa odpowiedź efektorowa przeciwko mikroorganizmom wewnątrzkomórkowym (wirusy, wewnątrzkomórkowe bakterie i pierwotniaki) jest oparta na zabijaniu i eliminacji zakażonych komórek poprzez:

1. Specyficzne limfocyty T cytotoksyczne (CTL), które zabijają przez indukcje apoptozy w zakażonych komórkach. Posiadają one zdolność do prezentacji białek wirusa przy pierwszym kontakcie i utworzeniu pamięci pozwalającej na eliminację infekcji. Działanie komórek CTL manifestuje się przez indukcję apoptozy za pomocą tzw. “protein perforujących”, które tworzą pory w błonie komórkowej pozwalając na wnikanie granzymów (grupa proteaz) indukując tym samym śmierć komórki. Dochodzi do ekspresji ligandu Fas który wiążąc się z powierzchnią molekuły Fas na docelowej komórce indukuje sygnały śmierci.
2. Komórki NK zabijają komórki zakażone przez wirusy zarówno bezpośrednio, jak i przez wiązanie z przeciwciałami (reakcje ADCC). Ich działanie może być blokowane poprzez cząsteczeki MHC I obecne na zdrowych komórkach. Zwiększaja one swoją cytotoksyczność na komórki ze zmniejszoną lub całkowitym brakiem ekspresji MHC I (mechanizm poprzez który wirusy starają się uniknąć działania komórek CTL).
3. Makrofagi prozapalne aktywowane przez IFN-γ. Posiadają zdolność do rozpoznawania i fagocytozy komórek apoptotycznych po cytotoksycznym odziaływaniu CTL oraz NK; dodatkowo produkują TNFα indukujący apoptozę.

Ponadto, u limfocytów B IgG (zwłaszcza IgG2a) zmiana izotypów podlega promocji przez IFN-γ, pierwotnej cytokiny Th1. W rzeczywistości, podczas CMI, przez przeciwciała zapoczątkowywana jest efektorowa odpowiedź skierowana przeciwko zakażonym przez bakterie i wirusy komórkom:

1. Neutralizujące przeciwciała przeciwko patogenom
2. Przeciwciała związane z dopełniaczem- opsonizacja i fagocytoza patogenu
3. Przeciwciała aktywujące kompleks atakujący błony komórkowe, determinujący lizę wirusa poprzez bezpośrednią cytotoksyczność.
4. Przeciwciała pośredniczące w reakcjach ADCC przeciwko zainfekowanym komórkom

Fagocytoza kompleksu immunologicznego (patogen-przeciwciało) przez fagocyty prozapalne jest wykonywana w pierwszej kolejności przez neutrofile, a następnie przez monocyty/makrofagi przyciągane przez chemokiny (IL-8, MCP1).

Chociaż przeciwciała są w stanie neutralizować wiriony w fazie zewnątrzkomórkowej i niszczyć zainfekowane komórki, to odporność komórkowa odgrywa kluczową rolę w kontroli infekcji wirusowych i cytotoksyczności za pośrednictwem limfocytów T.

Podsumowując, aktywacja odpowiedzi CMI wymaga reakcji wrodzonej odporności wraz ze wczesną aktywacją komórek za pośrednictwem “sygnałów zagrożenia” rozpoznanwanych przez wrodzone receptory (TLR, układ dopełniacza, Białka Ostrej Fazy) oraz optymalne wydzielanie IFN α / β, IL-1, TNFα, IL-8 oraz IL-6.

Podstawowe mechanizmy łączące odporność wrodzoną oraz nabytą są następujące:

1. Kooperacja pomiędzy komórkami NK,DC i makrofagami z wzajemną aktywacją i produkcją IFN-γ, IL-12 oraz IL-15
2. Dojrzewanie / aktywacja komórek mDC w roli komórek układu APC
3. IL-12 oraz IFN-γ produkowane przez komórki związane z odpornością wrodzoną zapoczątkowują odpowiedź typu Th1, która wspiera specyficzną odpowiedź komórkową
4. Komórki CD4+ Th1 aktywowane przez wydzielanie IFN-γ oraz IL-2, pobudzają funkcjonowanie komórek NK i makrofagów, a w dalszej kolejności specyficznych limfocytów T cytotoksycznych (CTL), które wspierają odpowiedź przeciwwirusową oraz tworzą pamięć cytotoksyczną.