Efeitos do estresse na função imunológica, sanidade e produtividade (1/2)

O estresse é definido como um fenômeno biológico que consiste na reação de um organismo a desafios físicos ou mentais excessivos. O estresse ativa a síndrome de adaptação geral (SAG), caracterizada por atividade hormonal específica e alterações patológicas. O principal sinal de uma reação de estresse é o aumento da produção de glicoesteróides do córtex adrenal.

Na produção intensiva de suínos, o estresse pode ser causado por diferentes distúrbios, como aqueles relacionados à densidade animal excessiva, movimentos frequentes ou longos períodos de transporte, que alteram o equilíbrio entre o ambiente e os animais (Nawroth et al., 2019). Devido às conexões entre vários mecanismos fisiológicos, o estresse pode afetar negativamente não apenas a imunidade e consequentemente a sanidade, mas principalmente a reprodução (Dobson et al., 2000).

Existem duas reações ao estresse, dependendo do comportamento do indivíduo afetado: uma reação ativa, que consiste em uma luta ou fuga, e uma reação passiva, que consiste em imobilidade e depressão durante o estresse de maior duração (Henry e Stephens, 2013).O aumento da adrenalina e norepinefrina é característico de uma reação ativa. Durante uma reação passiva, observa-se aumento dos níveis de corticosteróides (Menash, 2013).

Efeitos do estresse na resposta imune

Os mecanismos relacionados ao estresse que determinam o impacto no sistema imunológico ainda não são totalmente compreendidos. No entanto, a influência mútua dos sistemas nervoso e imunológico é conhecida. As principais vias envolvidas nessas interações são o eixo do sistema nervoso simpático (SNS) e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Esses sistemas se comunicam entre si através de dois eixos. O sistema nervoso simpático e a medula adrenal participam do eixo SNS. O sistema nervoso simpático faz parte do sistema nervoso autônomo, que ativa os órgãos internos e é responsável pela resposta de luta ou fuga (Tindle e Tadi, 2022).

A Figura 1 ilustra a resposta em um suíno quando o sistema simpático é ativado por um estressor agudo. A ativação do sistema simpático em suínos pode ser medida pela cromogranina A (CgA), que é uma proteína ácido solúvel pertencente à família das graninas (Escribano et al., 2013).

O outro eixo, o HPA, é ativado minutos ou horas após a ocorrência do estresse (Lightman, 2008), conforme ilustrado na Figura 2. O cortisol produzido por essa resposta ao estresse tem sido amplamente utilizado como marcador de estresse em suínos, também como um fator não teste invasivo de saliva (Hillman et al., 2008; Ruis et al., 1997; Valros et al., 2013).

Os glicocorticóides têm um efeito negativo no sistema imunológico. Eles podem influenciar a resposta imune inata, reduzindo o número de monócitos circulantes e, portanto, também citocinas pró-inflamatórias. Os glicocorticóides inibem o tráfego de leucócitos e o acesso de leucócitos ao local da inflamação (Strehl et al., 2019). O estresse forte e prolongado inibe a resposta humoral e celular do sistema imunológico, resultando em "hiperadaptação", que muitas vezes leva à manifestação de uma doença (Wrona-Polanska, 2008). Enquanto isso, um breve estresse psicológico, como o isolamento social em leitões, induz um estado de resistência ao cortisol nas células imunes do sangue, que pode ser uma adaptação destinada a manter as respostas imunes celulares em curto prazo ( Escribano et al., 2013).

Tabela 1. Existem duas reações ao estresse: uma reação ativa, que consiste em ataque ou fuga, e uma reação passiva, que consiste em imobilidade e depressão durante o estresse de maior duração.

Estresse breve: reação ativa	Estresse prolongado: reação passiva
Estresse psicológico induz um estado de resistência ao cortisol nas células imunológicas do sangue.	Os glicocorticóides têm um efeito negativo no sistema imunológico:
↑ Linfócitos CD8+ ↓ Relação CD4+/CD8+	↓ Monócitos em circulação ↓ Citocinas pró-inflamatórias IL-2, IL-6, TNF-α e IL-12 ↓ Diferenciação de linfócitos Th1 ↓ Linfócitos T ↓ IL-2 (necessário para células T) ↓ Tráfego de leucócitos ↓ resposta humoral ↓ Resposta celular ↓ Reatividade de linfócitos ↓ Produção de linfócitos (às vezes até ativam o processo de apoptose)

Existem alguns biomarcadores imunológicos que mudam imediatamente após o estresse e podem, portanto, ser facilmente usados ​​como biomarcadores de estresse agudo (Puppe et al., 1997). Esses incluem:

• relação aumentada de neutrófilos/linfócitos
• amiloide A sérica salivar
• imunoglobulina (IgA
• IL-18

O estresse agudo é frequentemente associado a uma resposta pró-inflamatória, que pode ser útil para estimular o sistema imunológico a lutar e se recuperar (Dhabhar et al., 1995). Em geral, o estresse crônico ou repetido reduz a resposta imune, enquanto uma única exposição ao estresse aumenta a imunidade (Dhabhar, 2009). Estudos sobre imunidade inata em suínos também corroboram essa afirmação. No entanto, o efeito final de um estressor também depende dos fatores de estresse. A Tabela 2 apresenta uma lista de estressores agudos e crônicos e suas respostas em suínos. A tabela também mostra que o efeito do estresse na resposta imune também pode influenciar os leitões no útero.

Tabela 2. A resposta ao estresse depende do fator de estresse.

	Fator de estresse	Resposta	Estudo
	Transporte curto (20 minutos)	↑ algumas proteínas de fase aguda (APP), haptoglobina e proteína C reativa (CRP) ↑ relação neutrófilos/linfócitos	Dhabhar, 2009; Puppe et al., 1997
	Transporte longo (mais de 6 h)	↑ citocinas pró-inflamatórias (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β e IFN-γ) ↓ citocina anti-inflamatória IL-4	De et al., 2021
	Estresse agudo devido imobilização	Estimulação do SNS ↑ IL-18 na saliva	Piñeiro et al., 2007
	Isolamento de leitões	↑ IL-6 mRNA no hipotálamo	Tuchscherer et al., 2004
	Isolamento social repetido de leitões	↑ citocinas (IL-1β)	Kanitz et al., 2004; Tuchscherer et al., 2004
	Estresse social	Supressão da resposta imune a uma vacina viral e consequentemente diminuição da proteção contra a infecção, mais pronunciada em indivíduos dominantes do que em indivíduos subordinados sob estresse social.	Groot et al., 2001
	Estresse social crônico	Influência imunossupressora Diminuição significativa das citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-8), provavelmente devido ao aumento acentuado da expressão de IL-10 no íleo e cólon.	Bennett et al., 2015
	Estresse prolongado associado a interrupção da ingestão de ração	↑ APP, especialmente nos machos	Muneta et al., 2011
	Estresse térmico fetal (in útero)	↑ Resposta das citocinas (TNF-α, IL-1β e IL-6) ao lipopolissacarídeo (LPS) em fetos in útero em comparação com fetos não expostos ao estresse térmico, provavelmente devido ao cortisol alterado e à resposta metabólica.	Johnson et al. 2020
	Estresse térmico crônico	Nenhum efeito sobre a proliferação de linfócitos	Bonnette et al., 1990; Morrow-Tesch et al., 1994
	14 dias de exposição ao calor e ao estresse por alta densidade	↑ proliferação de linfócitos T e citotoxicidade de células NK Sem efeito na concentração total de IgG	Sutherland et al., 2006
	4 dias de estresse por frio	↓ Atividade NK ↓ Proliferação de células T ↓ Concentração total de IgG no plasma	Salak-Johnson et al., 2018
	Estresse materno	↓ Nível sérico de IgG em leitões lactantes e imunossupressão da proliferação de linfócitos B e T Nenhuma alteração da citotoxicidade das células NK ↓ peso do timo	Tuchscherer et al., 2002

Parece que o efeito final do estresse no sistema imunológico depende não apenas da duração do estresse e dos estressores, mas também do indivíduo exposto a esse estresse. O estresse social parece suprimir a resposta imune a uma vacina viral e, consequentemente, prejudica a proteção contra a infecção, mais em indivíduos dominantes do que em subordinados submetidos ao estresse social (Groot et al., 2001). Em geral, suínos socialmente dominantes e submissos mostraram função imunológica alterada (contagem elevada de neutrófilos e diminuição da produção de anticorpos) em comparação com suínos socialmente mais neutros. O calor e o estresse social interagem em seus efeitos sobre o sistema imunológico do suíno e causam imunossupressão em suínos socialmente mais neutros, embora também haja custos imunológicos para suínos dominantes (Mc Kim et al., 2018).

O estresse também está relacionado à estereotipia e até a distúrbios destrutivos, como mordedura de cauda, ​​que podem ser combatidos por meio do enriquecimento ambiental (D'Eath et al., 2004). Curiosamente, o enriquecimento ambiental também pode afetar certos componentes do sistema imunológico (Luo et al., 2017; Manciocco et al., 2011; Reimert et al. 2014; Scollo et al., 2013; Scott et al., 2006). Alguns dados indicam proporções N:L e níveis de haptoglobina mais baixos em suínos alojados em gaiolas enriquecidas, sugerindo que eles estão menos estressados ​​e têm sistemas imunológicos menos ativados (Beattie et al., 2000). Estes resultados confirmam a relação do stress com o sistema imunitário, bem como o efeito benéfico do enriquecimento no comportamento e bem-estar dos suínos. Deve-se notar que uma ativação de curto prazo do sistema imunológico e da resposta pró-inflamatória pode ser benéfica, embora possa ter um efeito negativo de longo prazo.